Crioglobulinemia

Este tema lo comienzo con una advertencia, para que no te devuelvan las muestras cuando solicitas Crioglobulinas al laboratorio.

 

El laboratorio suele dejarlo claro. Es extracción hospitalaria, y se deben cumplir unas condiciones de contenedor y de conservación (en la práctica en un hospitalizado es mejor llevarlo uno en mano al laboratorio). Hay que llevar el tubo conservado a 37ºC (se puede hacer metiendo el tubo en un vaso calienteo en arena caliente).

  

Inevitablemente me vuelvo de nuevo a Uptodate, actualizado a fecha de Noviembre 2020, porque viene bien ACLARAR CONCEPTOS

Crioprecipitación: precipitación de proteínas sanguíneas a temperaturas por debajo de 37ºC con 2 tipos de Crioprecipitado

•  Crioglobulin  precipitado de suero y plasma (son Igs o mezca Ig+complemento)
  
• Criofibrinógeno: precipitado solo de plasma. 
  

 

CUANDO SOSPECHAR 

Artralgia, púrpura, úlceras cutáneas, glomeruolonefritis y neuropatía periférica. Sobre todo si hay hepatitis viral crónica (sobre todo C), gammapatía monoclonal, macroglobulinemia de Waldemström, gammapatía de significado incierto. o enfermedad mixta del tejido contectivo (LES, Sjogren) 

 

Terminología 

 

● Crioglobulinas;  Igs séricas que precipitan bajo 37ºC y se redisuelven con el calentamiento. 

● Crioglobulinemia: Presencia de crioglobulinas en el suero (también usado como sinónimo de vasculitis o Sd. crioglobulinémico.

● Vasculitis Crioglobulinemica: síndrome inflamatorio sistémico de vasos de pequeño a mediano tamaño (es diferente a la presencia asintomática de crioglobulinas)

● Crioglobulinemia mixta: crioglobulinas que contienen más de un componente de inmunoglobulinas. (por ejemplo, factor reumatoide IgM e IgG polyclonal ). Puede ser primaria o idiopática, o asociada a enfemedades autoinmunes, cáncer, o infección. Pueden ser causadas por las crioglobulinas tipo II o tipo III.

● Crioglobulinemia mixta Esencial: término tradicional para la vasculitis idiopática causada por IgG policlonal e IgM anti-IgG. Más tarde se descubrió que en la mayoría de casos se asocia a hepatitis C crónica, y actualmente se ha quedado para el pequeño porcentaje de casos con crioglobulinemia mixta que no presenta enfermedad subyacente.

● Síndrome de hiperviscosidad: se da en la crioglobulinemia por neoplasias hematológicas e Igs monoclonales.

● Triada de Meltzer: púrpura palpable, artralgia y debilidad. Ocurre generalmente en el Sd de crioglobulinemia mixta.

● Immunocomplejo: combinación multimolecular de anticuerpos unidos a sus antígenos, pueden estar circulantes o en tejidos. 

 

Clasificiación de Brouet

La más usada y basada en la composición de Igs. que se correlaciona con la patogenia y clínica .

• Tipo I: Ig monoclonales, típicamente IgG o IgM, y menos frecuente IgA o cadenas ligeras. Ocurren en gammapatías monoclonales de significado incierto,  o neoplasias del linaje B (mieloma, Waldemstrom, LLC) 

• Tipo II: mezcla de IgM (o IgG or IgA) monoclonal con actividad FR junto a IgG Policlonal. Se asocian a infecciones virales persistentes (s.t Hepatitis C) y producen el síndrome de crioglobulinemia mixta. También puede aparecer en Hepatitis B, VIH y enfermedades autoinmunes (sobre todo LES y Sjögren) y trastornos linfoprolinferativos

• Tipo III, mezcla de IgG policlonal (todos los isotipios ) e IgM policlonal. Generalmente por enfermedades autoinmunes, pero también infecciones (típico Hepatitis C) 

 

Síntomas

• Tipo I: oclusión vascular por el crioprecipitado (isquemia digital, livedo reticularis, necrosis cutánea, y púrpura). Raynaud y manifestacines cutáneas son frecuentes en estos pacientes y relacionados con la exposición al frío. Cuando el criocrito es elevado, los síntomas de hiperviscosidad pueden ocurrir. 
• Tipo II y tipo III: síndrome constitucional, síntomas inespecíficos (artralgia, debilidad, mialgias, púrpura palpable, cambios en la sensibilidad o debilidad por neuropatía periférica). La triada clásica de Meltzer de pùrpura, artralgias y debilidad se ve en la mayoría de los pacientes. 
  

 

Síndromes clínicos

Síntomas cutáneos y vasomotores

Lesiones cutáneas ocurren en todos los Sd. crioglobulinémicos y pueden preceder décadas el resto de manifestaciones. Son máculas eritematosas y pápulas purpúricas en MM.II (90 to 95 percent) y también puede ocurrir infartos, costras hemorrágicas y úlceras (10-25 %) sobre todo en crioglobulinemia tipo I.

También Raynaud, livedo reticularis, y acrocianosis son más comunes en la crioglobulinemia tipo I. 

Inflamación post-inflamatoria (30 a 50 percent) y exacerbación con el frio (10 a 30 percent) son comunes. Alteraciones morfológicas del lecho ungueal como tortuosiedad y agrandamiento apical. se ven en capilaroscopia.

 

Musculoskeletal involvement 

Artralgias y mialgias son frecuentes pero raramente ocurre artritis o miositis franca. Artralgias en el 70%  (sobre todo MCF, e IFP, rodillas y tobillos, a menudo en la Tipo III exacerbado por el frío). Son raras en la tipo I.

Afectación de nervios periféricos

Afecta a un porcentaje elevado de pacientes con crioglobulinemia mixta y poco a la tipo I. En ENG hay hasta un 70 a 80 % de crioglobulinemias mixta, otros estudios dicen que algo menos 30 a 45 %. Es raro que sea grave, como mononeuropatía múltiple o sensitivo-motora.  

Afectación renal

Ocurre generalmente por inmunocomplejos. enfermedad trombótica (esta sobre todo en tipo I). En el registro de biopsias renales solo causa el 2% de glomerulonefritis en biopsias renales.

La más frecuente es la glomerulonefritis membranoproliferativa y ocurre sobre todo en la mixta con gran variabilidad ee presentación (5 a 60 percent). Es más frecuentes la presencia de proteinuria o hematuria aisladas que el síndrome nefrótico o nefrítico o fallo renal. 

Afectación pulmonar

Es común subclínica en la mixta, pero no en la tipo I. Puede haber afectación de vía fina. y síntomas en 10-20% desde disnea a tos y derrame pleural. También muy raramente neumonía organizativa, hemorragia alveolar, y vasculitis pulmonar, pero son muy raras. 

Otros

• Adenopatía 20% 
• Esplenomegalia 30%
• Dolor abdominal 20% (puede ser por vasculitis mesentérica)
• Otras manifestaciones raras: hepatomegalia, alteración de función hepática o biopsia hepática no suelen estar relacionados con la crioglobulinemia sino con la causa (hepatitis C) 
• Vasculitis de órganos internos (corazón, SNC, retina) es muy rara salvo en los Síndromes de hiperviscosidad de la Crioglobulinemia tipo I 

 

Diagnóstico 

 

La sospecha ocurre una gran variedad de síntomas pero los más frecuentes son:

Artralgia, púrpura, úlceras vasculares, y neuroopatía periférica. 

Mayor sospecha si hay enfemedad hematológica clonal, infección viral (hepatitis B o C), o conectivopatía (LES, Sjögren o artrits reumatoide).

Diagnóstico: Criocrito elevado + complemento C4 bajo es el hallazgo de laboratorio más patognomónico.  Otros datos de laboratorio son menos específicos. 

Detección de crioglobulinas 10 a 20 mL sangre en tubos precalentados a 37ºC sin anticoagulantes. Se dejan coagular a 37°C durante media a una hora y se centrifuga el suero y refrigera a 4ºC. En la crioglobuilnemia tipo I precipita en < 24 horas, a veces en menos de una hora y media, pero se dejan de 3 a 5 días, sobre todo para las mixtas y algunas tipo II y III. La mayoría informan el criocrito como volumen de precipitado respecto al volument total original del suero. 

Se puede analizar el crioprecipitado por espectrofotometría redisolviendo por calor el precipitado.

Hay laboratorios que realizan medias de la concentración absoluta de crioglobuilas y sus componentes incluyendo mono o policlonales de IgM, IgG, IgA, IgE, kappa, y/o lambda cadenas ligeras. En la tipo II el componente monoclonal es típicamente IgM con actividad f. reumatoide. 

El criocrito de un adulto sano es próximo a cero y por encima de 0,5-1% se considera positivo o más de 50 mcg/mL. En pacientes con crioglobuinemia tipo I el criocrito puede superar el 50%. En los tipos II y III el criocrito suele estarentre 2 y 7%. (II) y 1  y 3% (III) pero no hay correlación entre criocrito y síntomas.

La negatividad del test rutinario de crioglobulinas no excluye la enfemedad y muchas veces hay que insistir repitiendo la prueba y garantizando las condiciones de recogida.

Immunochemical analysis — After the detection of cryoglobulinemia, it is categorized by immunochemical analysis into three different types. In order to analyze the nature of the cryoglobulin, it must be redissolved by warming and subjected to laboratory testing to determine its Ig and complement components [4]. This is accomplished by performing immunofixation of the redissolved cryoglobulin by antibodies directed to various Ig heavy chains (IgG, IgM, etc) and light chains (eg, kappa and lambda) and to complement components (eg, C1q, C4, and C3) or similar immunologic analyses. (See "Laboratory methods for analyzing monoclonal proteins".)

Otros test de laboratorio

• Bioquímica en suero y analítica de orina. 
• Complemento poco afectado en las tipo I. En las mixtas puede haber reducción de total hemolytic complement (CH50) y proteinas precoces del complemento C1q, C2, y C4, sobre todo en las tipo II. Raramente la inmunoglobulina monoclonal puede producir glomeurolpatía C3 o sd.hemolítico urémico atípico interfiriendo con la regulación de la vía alternativa del complemento. Importante en la crioglobulinemia mixta los niveles de C4 son un marcador mayor de actividad. Los niveles de C3 suelen estar normales o solo un poco bajos. 
• Factor reumatoide: generalmetne presente y a títulos elevados en la tipo II.
• Serologías víricas. sobre todo a hepatitis en la crioglobulinemai mixta (hepatitis C entre 60-90% decasos se detecta). Se debe medir también hepatitis B, HIV, y Epstein-Barr virus, 
• Reactantes de fase aguda.  VSG y PCR suelen estar elevados, y muy elevada la VSG en las tipo I. HIpergammaglobulinemia ligera a moderada de IgM, A, y/oG tipifica la mixta. Si los niveles son extremos hay que pensar en tipo I.  
• Otros autoanticuerpos:  Solicitar ANA double-stranded DNA (dsDNA), anti-Sm, Ro/SSA, La/SSB, and U1 ribonucleoprotein (RNP). Hay falsos positivos a citrullinated peptide antigens (ACPA) en una pequeña proporción de pacientes con hepatitis C y crioglobulinas. ANCA debe solicitarse
  

Specific testing in selected patients

Biopsy — Although often not required for diagnostic purposes, biopsies of affected organs can help provide histopathologic evidence of cryoglobulinemic vasculitis. Type I cryoglobulinemia (monoclonal Ig-containing) predominantly affects the skin, kidney, and bone marrow; the main pathologic features are related to thromboses. Mixed cryoglobulinemia syndromes (types II and III) predominantly involve the skin, kidney, and peripheral nervous system; the main features are related to immune complex vasculitis. The histopathologic findings on biopsies of affected organs are described below.

●Skin – Skin lesions in mixed cryoglobulinemia most often reveal leukocytoclastic vasculitis (50 percent), less commonly inflammatory or noninflammatory purpura (10 to 20 percent) (picture 3), noninflammatory hyaline thrombosis (10 percent), or postinflammatory sequelae (10 percent). Direct immunofluorescence microscopy of acute lesions often reveals deposits of IgM, IgG, and/or C3 complement.

By contrast, type I cryoglobulins more often induce noninflammatory thrombotic lesions, sometimes with evidence of cutaneous infarction or hemorrhage [2,50,80].

●Peripheral nerve – Peripheral nerve lesions typically demonstrate vasculitis, generally of the epineurial vessels, in mixed cryoglobulinemia [58,81-85]. Necrotizing vasculitis or demyelination may be present, with occasional deposits of Ig and/or complement [86]. Pauci-inflammatory occlusive lesions are sometimes seen as well, suggesting a primary role for neuronal ischemia in disease pathogenesis, and are more suggestive of type I cryoglobulinemia. Affected nerves often display axonal degeneration, likely secondary to disease of the vasa vasorum. Most studies have focused upon histopathology of sural nerve biopsies, which are presumed to reflect systemic neuronal damage.

●Kidney – On light and immunofluorescence microscopy, membranoproliferative pattern of injury of glomerulonephritis is most commonly observed (in 60 to 80 percent), with endocapillary proliferation and subendothelial and/or intraluminal deposits of cryoglobulins, Igs, and/or complement proteins (picture 4 and picture 5) [63,87]. Less commonly seen, but not mutually exclusive, are mesangial proliferative glomerulonephropathy, intraglomerular hyaline thrombi, and vasculitis with fibrinoid necrosis (approximately 20, 25, and 30 percent, respectively) [15,88,89].

Type I cryoglobulinemia generally produces noninflammatory glomerulopathies, including thrombotic and hypocellular lesions, without evidence of vasculitis. However, type I cryoglobulins may rarely produce frank glomerulonephritis, as was documented in two cases of membranoproliferative disease, both involving IgG monoclonal cryoglobulins of the same isotype [90].

When renal biopsy specimens are examined with electron microscopy, amorphous or granular dense subendothelial deposits may be present (picture 6). The presence of electron-dense deposits that have a "fingerprint"-like appearance (picture 7) may provide a clue to the presence of cryoglobulins [91].

●Bone marrow – In type I cryoglobulinemia, bone marrow examination often reveals evidence of an underlying hematologic condition, such as plasma cell malignancy in multiple myeloma. Few studies have systematically explored bone marrow findings in mixed cryoglobulinemia, but monomorphic clusters of small lymphocytes, often with plasmacytoid features and associated with overexpression of the B-cell lymphoma 2 proto-oncogene, have been described [92,93].

Electromyography — Electromyography (EMG) may be useful if symptoms of neuromuscular disease are present, such as findings of multiple mononeuropathy (also called mononeuritis multiplex). (See "Overview of electromyography".)

Imaging — Imaging studies should be guided by the clinical presentation. An example of such a study would include a computed tomography (CT) scan of the chest, abdomen, and pelvis when searching for a lymphoproliferative disorder.

Diagnosis — Diagnosis of a clinical disorder in association with cryoglobulinemia requires a careful consideration of combined clinical, laboratory, and pathologic data. Few investigators have adhered to any of the several proposed classification criteria for the cryoglobulinemia syndrome [94,95]. While there are no established diagnostic criteria, we generally diagnose cryoglobulinemia as follows:

●Demonstration of an elevated cryocrit, such as greater than 1 percent or greater than 50 mcg/L.

Plus one or more of the following:

●Clinical indicators of cryoglobulinemic vasculitis or thrombosis with skin, joint, renal, peripheral nerve, central neurologic, gastrointestinal, pulmonary, and/or cardiac involvement and diminished serum C4 concentration (in mixed cryoglobulinemia syndromes). Histologic confirmation of leukocytoclastic vasculitis on skin biopsy is not needed if the patient has typical palpable purpura.

●Direct histologic and immunochemical evidence of cryoglobulins from pathologic thrombotic or vasculitic specimens. While this direct demonstration of cryoglobulins may provide the most definitive evidence, it is rarely sought or performed in clinical practice or included in formal criteria. For example, tissue biopsies and histologic confirmation of the presence of cryoglobulins is not part of the classification criteria for cryoglobulinemic vasculitis proposed by the Italian Study Group on Cryoglobulinemia [94].

Occasionally, the clinician is faced with the diagnostic challenge of a patient with nonspecific symptoms, such as weakness or arthralgias in the presence of serum cryoglobulin. In such cases, evidence of a low C4 serum level or a frequently associated disorder, such as HCV infection or a clinically evident systemic disease (eg, Sjögren's syndrome) increases the likelihood of the presence of a clinically significant cryoglobulinemia syndrome.